·专题·
陈 煜，李 爽
(首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心，北京 100069)
摘 要： 肝衰竭治疗主要包括内科药物治疗、人工肝治疗以及肝移植等手段。本文将介绍目前临床常用的非生物型人工肝，包括血浆置换、血浆滤过透析、血液灌流、分子吸附再循环系统以及Prometheus系统等，并对其疗效进行重点讨论。此外，还概括了近年来生物型人工肝的进展，以及新型人工肝脏的构建。归纳了未来人工肝发展待解决的问题以及新趋势。
关键词: 肝， 人工；肝功能衰竭；治疗
陈煜，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心主任，北京市科技新星，北京市卫生局“十百千”卫生百名人才，全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长， 北京医学会肝病学分会肝衰竭及人工肝学组副组长， 承担国家自然科学基金、十一五、十二五肝炎重大专项等多项科研任务，参与科技部科技攻关引导项目、北京市科委科技重大项目、973项目、863项目等多项重大科研工作。近5年发表论文五十余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文十余篇，获科技成果4项。
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。临床上各种原因所致的急、慢性以及慢加急性肝衰竭(ACLF)十分常见。目前肝衰竭部分患者内科药物治疗效果差，病死率居高不下，而肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段之一[2-4]。但由于供肝短缺、费用昂贵以及技术因素的限制，肝移植在未来较长时间内很难普及。人工肝支持系统(artificial liver support system，ALSS)就是在此背景下逐步形成的一套以血液净化为基础的治疗方法，为肝衰竭的治疗带来了新的希望。现将近年来ALSS支持治疗系统的临床应用总结如下。
ALSS是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法[5]。ALSS与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，而后者主要通过“功能加强”治病[6]。ALSS通常执行3个主要的肝脏功能即解毒、调节与合成[7]。该系统通过其本身快速可靠的解毒作用，清除各种有害物质的同时补充必需成分，短时间内使机体内环境得以改善，为肝细胞再生及肝功能自发恢复创造条件，且可以作为等待肝移植患者的有效过渡治疗手段。
目前根据ALSS的组成和性质主要可分为3类：①非生物型ALSS：是指通过机械、理化装置构成的支持系统来清除毒素，部分兼有补充体内重要物质和调节机体内环境的功能。主要包括血浆置换(plasma exchange)、血液灌流(hemoperfusion)、血液滤过(hemofiltration)、血液透析(hemodialysis)等。近年来，随着理论的不断更新以及技术的进步，ALSS治疗手段也发生了变化，将不同非生物型ALSS有效联合应用，利用其各自优势取长补短的治疗方法已经成为国内外研究的热点和新趋势。如血浆置换联合血液灌流，血液透析/滤过联合血液灌流，血浆置换联合胆红素吸附等技术均已广泛开展。而像分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)、Prometheus系统等组合型非生物ALSS，其本身就结合了多种非生物型ALSS方法。②生物型ALSS：简单讲是指将肝细胞与特殊装置结合所构成的新型ALSS支持系统。体外培养肝细胞替代受损肝脏来发挥生物转化、代谢及合成等功能，是今后ALSS发展的方向。③混合型ALSS：指将生物型ALSS与非生物型相结合共同构成的ALSS支持系统[8]。
近年来在我国应用较广泛的非生物ALSS包括血浆置换、血浆透析滤过、胆红素吸附等。而基于白蛋白透析原理研制出的非生物型ALSS在国外应用较多，主要包括MARS、Prometheus系统、单通道白蛋白透析(single pass albumin diatysis，SPAD)等。本节就目前国内外临床常用的非生物型ALSS进行重点讨论。
2.1 血浆置换 血浆置换的原理[9]是经过血浆分离器将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液。不仅可以清除体内中、小分子的代谢毒素，还清除了蛋白、免疫复合物等大分子物质，因此对有害物质的清除率远比血液滤过、血液透析和血液灌流高。同时又可补充体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好的替代了肝脏某些功能。但血浆置换纠正电解质紊乱能力有限，且在去除毒素的同时将血液中有益于肝再生的细胞因子一并除去[10]。因此血浆置换的治疗间隔不宜过短， 以避免连续清除体内的肝细胞生长刺激因子而不利于自身肝细胞的再生。血浆置换治疗过程中需要消耗大量血浆，受血浆供给影响也较大。
一项荟萃[11]分析显示与常规内科治疗相比，血浆置换能够有效提高早、中期慢性重型肝炎患者的疗效，而对晚期患者疗效不明显。最新一项回顾性研究[12]对ACLF及肝硬化急性失代偿期患者进行血浆置换治疗，血浆置换组和对照组3个月生存率分别为29%和14%(P<0.001)，并且多因素分析显示血浆置换治疗与改善患者3个月生存率有关。另有研究[13-15]证实，对于妊娠急性脂肪肝患者行血浆置换治疗是安全有效的，且在疾病早期行血浆置换治疗可以有效阻止并逆转妊娠急性脂肪肝进展。最近有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合血浆置换治疗ACLF的个案报道[16]，提示G-CSF联合血浆置换治疗肝衰竭可能是可行的，需要进一步探索。
高通量血浆置换(high volume plasma exchange，HVP)是血浆置换的一种特殊类型，定义为每天置换10 L以上的血浆[5]。在一项前瞻性、多中心、随机对照(RCT)实验[17]中显示，HVP治疗可以通过调节细胞因子风暴、抑制炎症反应以及改善多器官功能障碍来降低急性肝衰竭(ALF)患者病死率，但肝移植前HVP治疗并不能改善ALF患者移植后生存率。
2.2 血浆滤过透析 血浆滤过透析是将选择性血浆置换与连续性滤过透析结合起来的一种血液净化治疗系统[18]。血浆滤过透析不仅可以清除以胆红素为代表的蛋白结合毒素，补充凝血因子、白蛋白等物质，同时还能够清除尿素氮、肌酐等中小分子水溶性毒素，维持水电解质平衡和血流动力学稳定，从而最大限度上避免了血浆置换容易导致的置换失衡综合症，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。而且血浆滤过透析相较于单纯血浆置换治疗节省了约20%～25%的血浆，也相应减少了血浆所带来的风险和对血浆的需求[5]。
在一项前瞻性、多中心研究中[19]，对21例ALF患者进行血浆滤过透析治疗，总胆红素、白细胞介素18(IL-18)以及血清胱抑素C水平在治疗后明显下降，90天存活率为38.1%。Eguchi 等[20]发表的一项多中心研究中对65例ALF患者进行血浆滤过透析治疗，28天存活率为68.5%，并根据终末期肝病模型(MELD)评分将所有ALF患者分为3组，其28天生存率分别为73.3%(20～29分)、40%(30～39分)以及16%(>40分)。表明血浆滤过透析可能对于MELD评分在30以下的ALF患者作用较大。国内1项RCT研究[21]中，血浆滤过透析组电解质紊乱纠正率、总胆红素下降幅度明显高于血浆置换组(P<0.01)，且治疗48小时后血浆滤过透析组总胆红素“反弹”幅度小于血浆置换组(P<0.01)，提示2次治疗最佳间隔时间控制在48～72小时内且连续多次血浆滤过透析治疗疗效可能更好。血浆滤过透析组每次治疗的血浆用量及置换出的废弃血浆量均明显少于血浆置换组(P<0.01)，并且血浆滤过透析组治愈好转率71.91%高于血浆置换组56.34%(P<0.01)，该结果表明同血浆置换相比血浆滤过透析治疗可节省血浆又提高疗效。
目前关于血浆滤过透析的多中心、大样本RCT研究尚不多见，但可以预见血浆滤过透析作为一种有效的血液净化方法，其临床应用前景广阔。
2.3 血液灌流 血液灌流也被称为血液吸附，其原理是将血液直接送入血液灌流器与活性炭或树脂等吸附剂充分接触，利用吸附剂特殊的孔隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除[9]。血浆灌流则是先应用血浆膜式分离技术，将血浆从血液中直接分离出来，然后将血浆送入灌流器中，使血浆中的各种毒素被吸附后再返回体内。血浆胆红素吸附(Plasma Specific Bilirubin Absorption，PBA)本质也是血浆灌流，主要是所应用的灌流器对胆红素有特异性的吸附作用。与血液透析相比，血液灌流可以有效清除中分子物质及蛋白结合毒素，但对水、电解质、酸碱失衡者无纠正作用，并且由于血液中白细胞和血小板被吸附损伤，在治疗过程中易出现低血压及血小板减少。目前临床上血液灌流用于治疗急性中毒[22-24]。由于肝衰竭时患者肝脏的解毒功能下降导致大量毒素蓄积，故可以在早期与其他非生物型ALSS联合使用从而最大程度上改善患者预后。
国内应用血液灌流联合其他非生物型ALSS的临床研究较多见，血浆置换联合血液灌流[25-26]、血液灌流联合血液滤过[27]以及血液灌流联合血液透析[28]等治疗肝衰竭或肝损害的研究，均取得了较好的疗效。
2.4 MARS MARS由德国Rostock大学肝脏病研究中心自1993年开始研制，已经成为欧美国家应用最广泛的一类非生物型ALSS之一。MARS由3个循环系统组成，即血液循环、白蛋白循环和透析循环3部分。其原理是患者血液流经MARS FLUX透析膜，其中的蛋白结合毒素和水溶性毒素被转运至白蛋白透析液中，白蛋白与毒素结合后流经活性炭和阴离子树脂，毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，从而使白蛋白再生并循环使用，同时MARS还连有低通量透析器，用以清除水溶性毒素，维持水电解质平衡[10]。MARS治疗时间一般为6～8小时，随着时间增加净化后白蛋白的再生能力会逐渐降低。
Hassanein等[29]研究表明，使用MARS治疗可能会更早的改善晚期肝硬化患者肝性脑病(Ⅲ～Ⅳ级)严重程度。一篇系统回顾[30]显示MARS可以降低ALF及ACLF患者的病死率，但其降低的程度并没有统计学意义。欧洲一项大规模的多中心、前瞻性、RCT研究即RELIEF研究[31]，将189例ACLF患者随机分为MARS组与对照组，结果显示与对照组相比，第4天MARS组肌酐和胆红素水平显著下降(P=0.02、P=0.001)，肝性脑病有所改善(P=0.07)，但MARS组ACLF患者的生存率并未显著高于对照组。另一项大样本RCT研究即FULMAR研究[32]显示，MARS治疗并不能改善ALF患者的生存率，但研究者认为由于许多患者迅速进行了肝移植，导致MARS治疗时间过短从而影响了研究结果。最近一篇荟萃分析[33]表明MARS可以提高ALF患者的生存率，但没有证据表明它能提高ACLF患者的生存率。目前大多数研究证实了MARS治疗可以降低肝衰竭患者的血清学指标及改善肝性脑病的严重程度[34]，但对其是否能够降低病死率仍存在争议。为了进一步提高MARS治疗的效能，嵌入平行双吸附单元的MARS装置正在研发中[35]。
2.5 Prometheus系统 Prometheus系统是在部分血浆分离吸附系统(fractionated plasma separation and adsorption，FPSA)的基础上发展而来，由FPSA和高通量透析装置联合组成的体外肝脏解毒系统。其原理是患者血液先通过部分血浆分离器，其中白蛋白等物质被滤出后进入吸附装置从而使结合性毒素被清除，而水溶性毒素通过置于体外血液循环末端的高通量血液透析器被清除，游离的白蛋白重新回到患者体内，治疗过程中不需要补充外源性白蛋白[36]。与MARS相比，Prometheus可以更高效的清除蛋白结合毒素，特别是非结合胆红素只有Prometheus系统能够清除。
Grodzicki 等[37]研究显示，Prometheus系统能有效清除ALF患者毒素，是ALF患者肝移植前的有效治疗。一项大规模的RCT研究即HELIOS研究[38]，将145例ACLF患者随机分为治疗组与对照组，结果显示Prometheus虽然能有效清除毒素，具有良好的安全性，但两组28天及90天生存率差异均无统计学意义，不过对于MELD评分大于30分的患者，Prometheus治疗可以提高患者生存率(P=0.02)，并且在HRS亚组中，接受Prometheus治疗的患者显示出生存优势。关于Prometheus系统的临床研究尚不如MARS多见，对于其能否改善肝衰竭患者的预后存在争议，新的大规模前瞻性研究(LUTHOR研究)还在进行中。
非生物ALSS治疗系统发展至今，其安全性及耐受性已被证实[39]。常被报道的不良反应包括过敏、感染、出血、凝血和治疗过程中的一过性血压下降等。但大多数不良反应是由于操作不规范、抗过敏治疗不及时和适应症选择不恰当所造成的。一般采取及时的预防和对症处理后多数不良反应均可避免及消除。ALSS治疗的标准化和规范化是提高疗效、减少不良反应的关键。目前更多的问题集中在非生物型ALSS治疗过程中抗凝剂的使用。ALSS治疗的基础是体外循环，在治疗过程中既要使用抗凝剂来防止管路凝血，又不能抗凝过度导致患者出血。用于非生物ALSS治疗时的抗凝方法很多，如普通肝素、低分子肝素、枸橼酸盐局部抗凝以及无肝素的盐水冲洗等。由于不同非生物型ALSS治疗方式、时间、次数各不同，体外循环管路的生物相容性不同，并且肝衰竭患者患者往往有凝血机制的障碍，故应根据实际情况进行个体化抗凝。
Krisper等[40]研究将Prometheus治疗中标准肝素组与肝素联合依前列醇组进行比较，证实应用肝素抗凝是可行的，但仍与管路凝血、高危人群出血高度相关。有研究[41]表明MARS治疗中柠檬酸盐抗凝是可行的，并且优于无抗凝组(P=0.04)。需要注意的是由于肝衰竭患者凝血状态变化的个体化差异突出，无论应用何种抗凝剂，都应在治疗过程中严密动态监测凝血指标以保证治疗安全进行。
临床上使用非生物型ALSS治疗肝衰竭已经取得了良好的成效，但非生物型ALSS仍不能完全替代肝脏复杂的生理功能。而以培养肝细胞为基础的生物型ALSS不仅可以替代肝脏特异性的解毒功能，还同时具有物质代谢、生物合成转化以及分泌生长因子等功能，是未来ALSS发展的趋势。生物ALSS主要由肝细胞、生物反应器以及体外循环装置3部分组成，其原理是通过体外循环装置将肝衰竭患者的血液或血浆引入生物反应器内，与其中包含的肝细胞进行物质交换发挥解毒、合成、分泌及代谢等作用[42]。
肝细胞是生物型ALSS的关键组成部分，其来源主要包括以下几种：①人类原代肝细胞：人肝细胞是最理想的肝细胞源，但由于数量有限、不易获得以及体外培养难度较大等因素限制了人肝细胞的应用。②猪肝细胞：猪肝细胞具有包括氨代谢、细胞色素P450活性等在内的特异性肝细胞功能，与人肝细胞功能最为相近，并且猪肝细胞来源较广、体外培养较易等优势，使其成为目前生物型ALSS应用最多的一类生物材料。近年来，部分以猪肝细胞为基础的生物型ALSS正处于Ⅲ期临床试验阶段。如Hepat-assist、AMC-BAL、BLSS等肝脏支持系统，可见一些个案报道或小样本临床研究，但近年并未见到新的大规模临床试验。虽然目前并没见到感染猪源性逆转录病毒的报道，但由于免疫排斥反应和畜源性疾病感染风险等因素在一定程度上限制了其应用[39]。③肝细胞株：肝细胞株的优势主要在于其无限增殖的能力以及体外培养时相对较好的耐受性，主要有两种获得途径，一种是通过基因工程建立人类永生化肝细胞株，另一种是从人类肝脏肿瘤细胞分化而得到。常用的肝细胞株有肝母细胞瘤源性HepG2/C3A和肝细胞癌源性HepaRG[42]。目前采用HepG2/C3A肝细胞株的ELAD体外肝脏支持系统已进入临床试验阶段。近年来有使用HepaRG肝细胞株代替AMC-BAL中猪肝细胞的研究，显示出HepaRG细胞株在生物ALSS中有良好的应用潜力[43]。但此类肝细胞株缺点在于肝功能保留不全，并且理论上存在致癌风险。④干细胞：干细胞是一类具有自我复制更新和多向分化潜能的细胞，是很有希望的生物ALSS细胞来源，包括胚胎干细胞、诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSC)以及成人干细胞等[42]。但目前应用干细胞的生物ALSS还处于尚未成熟阶段。
此外，生物反应器的设计也面临挑战，一方面要容纳培养足够多的肝细胞发挥有效的治疗作用，另一方面是作为肝细胞与肝衰竭患者血液或血浆进行物质交换的关键部位发挥重要作用[42]。
虽然以往的临床研究显示生物ALSS在一定程度上可以改善肝衰竭患者短期预后，但还需要大样本、多中心RCT研究以对其长期预后和安全性进一步评估。
近年来除了对上述ALSS支持系统的进一步研究，研究者们也开始探索治疗肝衰竭的新方式。构建新型人工肝脏来替代损伤肝脏将会是一种有效的治疗选择，未来可能真正应用于临床。
人体肝细胞是表皮细胞源性的，需要细胞间紧密连接以及与非实质细胞接触才能发挥其生理功能，体外培养的肝细胞常常会去分化并失去肝细胞的特异性功能[44-45]。人工肝脏技术是细胞、生物支架和活性分子三者的有机整合，其中三维生物支架可以为肝细胞提供合适的空间和促进细胞黏附、迁移、增殖和分化的生物信号，将细胞和细胞外基质聚集在一起从而形成有功能的组织和器官，发挥着至关重要的作用[45]。组织工程技术发展为制备具有活性的生物支架提供了可能，去细胞化技术近年来取得良好的成果，该技术可以最大程度的保留原始组织结构，不但有利于细胞的存活更有利于细胞发挥其功能[46]。北京佑安医院课题组前期通过摸索，建立了一种全新而独特的肝脏去细胞技术，目前拟应用去细胞支架重细胞化技术构建人工肝脏，然后将人工肝脏原位移植到肝衰竭大鼠体内，为最终在肝衰竭患者体内移植提供研究基础。
自ALSS支持治疗系统进入临床以来，已经成为治疗肝衰竭患者的重要手段。但其发展和临床应用仍有许多亟待解决的问题：①各种类型的非生物型ALSS能否提高肝衰竭患者的生存率尚存在争议，需要更多大规模的RCT试验来验证。另外目前对于非生物ALSS远期疗效评价不一，也可能提示我们应该进一步提高其清除毒素、调节机体内环境的能力。②尚缺乏标准化的ALSS治疗模式，对于病因、病情程度各不相同的肝衰竭患者如何确定最佳的ALSS治疗方案，以达到成本效果最优化，需要更多的临床研究。③缺乏一个可靠的风险预测模型来判定ALSS治疗的最佳时机，即根据对肝衰竭患者预后的推测，决定患者是内科联合ALSS治疗还是及时准备肝移植手术。
非生物型ALSS仍然是临床上应用ALSS治疗肝衰竭的主要手段。但随着各学科领域的交叉发展，生物型ALSS、混合型ALSS以及构建新型人工肝脏替代损伤肝脏等治疗手段必将取得重大突破，为肝衰竭的治疗提供行之有效的方法。
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Chen Yu，Li Shuang
Artificial Liver Center， Beijing Youan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100069，China Corresponding author: Chen Yu，Email: chybeyond@163.com
ABSTRACT: The main treatment strategies for liver failure include drug therapy， artificial liver support system and liver transplantation etc. At present， non biological artificial liver， including plasma exchange， plasma diafiltration， hemoperfusiuon， molecular adsorbent recirculating system(MARS) and Prometheus are commonly used in clinical treatment， and the therapeutic effect is discussed. In addition， the progress of bioartificial liver in recent years， and the construction of a new artificial liver are summarized. The problems and new trends of artificial liver are also summarized.
KEY WORDS: liver，artificial；liver failure；therapy
基金项目：北京卫生系统高技术人才培养项目基金资助项目(2013-3-071)；北京市医院管理局临床医学发展专项基金资助项目(XM201308)；北京市医院管理局“登峰”人才培养计划基金资助项目(DFL20151601)
通信作者：陈煜，Email：chybeyond@163.com
中图分类号: R575.3
文献标识码: A
文章编号: 1004-583X(2016)07-0717-06
doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2016.07.006
收稿日期:2016-06-01 编辑:姜恒丽